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딱 맞는 유전자 가위 추천 알고리즘, 질환 치료 기대

IBS, 나노의학연구단 최적교정도구 골라주는 딥러닝 시스템 개발
유전자 교정 도구 선택하는 가이드라인 제시
PAM 서열에 따른 최적의 유전자 가위. 연구진은 PAM 서열에 따라 기대되는 유전자 교정 효율을 분석했다(a). 색이 진할수록 효율이 높다는 의미로 가령, 검은색으로 나타낸 NGAG 서열 등에서 높은 교정 효율을 기대할 수 있다. 또한 특정 PAM에서 가장 높은 유전자 교정 효율을 보이는 PAM 변이체도 찾아냈다(b). 위 그림에서 NGAG 서열의 경우 VRQR 변이체를 사용하는 것이 가장 적합하다.<사진= IBS>PAM 서열에 따른 최적의 유전자 가위. 연구진은 PAM 서열에 따라 기대되는 유전자 교정 효율을 분석했다(a). 색이 진할수록 효율이 높다는 의미로 가령, 검은색으로 나타낸 NGAG 서열 등에서 높은 교정 효율을 기대할 수 있다. 또한 특정 PAM에서 가장 높은 유전자 교정 효율을 보이는 PAM 변이체도 찾아냈다(b). 위 그림에서 NGAG 서열의 경우 VRQR 변이체를 사용하는 것이 가장 적합하다.<사진= IBS>
교정하고자 하는 유전자 상황에 따라 가장 효율적인 유전자 가위를 추천해주는 알고리즘이 개발됐다.

IBS(기초과학연구원·원장 노도영)는 나노의학 연구단(단장 천진우)의 김형범 연구위원(연세대의대 약리학교실 교수) 연구팀이 13종 유전자 가위 변이체들의 효율을 비교‧분석하고, 표적 염기서열에 따라 최적의 교정 도구를 골라주는 딥러닝 기반 시스템인 'DeepSpCas9variants'를 개발했다고 25일 밝혔다.

크리스퍼 유전자 가위(CRISPR-Cas9)는 유전자의 특정 부위를 잘라 유전자를 교정하는 인공 제한 효소다. 이를 이용해 유전자 치료, 질병모델 구축, 유전자 기능 규명 등 폭넓게 쓰인다. 현재 가장 많이 쓰이는 유전자 가위는 화농성연쇄상구균(S.pyogenes)에서 가져온 SpCas9이다.

SpCas9는 효율이 높지만, 표적 이외의 지점을 잘라내는 표적이탈 문제가 빈번하게 발생했다. SpCas9의 정확성을 위해 유전자 가위가 자르려는 표적 인식을 돕는 PAM(짧은 유전자 염기서열) 변이체도 여럿 개발됐다.

하지만 각각의 성능과 장단점을 체계적으로 분석한 연구는 없었다. 때문에 어떤 상황에서 어떤 유전자 가위를 사용해야 하는지 정확히 비교된 바가 없어 연구자들이 혼선을 빚었다.

연구팀은 유전자 가위의 효율을 대량으로 측정할 수 있는 라이브러리 시스템을 이용해 13종 SpCas9 변이체들의 교정 효율을 측정했다. 연구팀은 동일한 조건에서 인간배아신장 세포를 이용해 유전자 교정 실험을 진행, 4종의 변이체가 적절한 것을 확인했다.

가장 범용성이 높은 것으로 평가된 SpCas9-NG 절단효소의 경우 PAM 서열로 쓰일 수 있는 156개의 서열 중 89개의 서열을 인식했다. 다른 변이체에 비해 표적할 수 있는 부위가 더 많다는 의미다.

연구팀은 6종의 정확성을 높인 변이체 중 표적이탈 발생이 가장 적은 변이체도 찾아냈다. evoCas9가 0.89의 정확성을 보여 가장 높게 평가됐다. 반면, SpCas9의 정확성은 0.35로 나타났다.

이런 정보를 토대로 연구진은 최적의 유전자 가위를 추천해주는 딥러닝 기반의 알고리즘인 'DeepSpCas9variant'를 개발했다. 이 알고리즘을 이용하면 교정하고자 하는 특정 염기서열을 인식할 수 있는 변이체를 확인할 수 있는 것은 물론 기대되는 교정효율까지 알아낼 수 있다는게 연구팀의 설명이다.

김형범 연구위원은 "지금껏 밝혀지지 않았던 여러 유전자 가위 변이체들의 차이를 체계적으로 분석한 연구로, 정확한 유전자 교정 도구를 선택하는 가이드라인을 제시할 수 있다"며 "표적이탈로 인한 돌연변이 등 부작용을 최소화하며 가장 효율적인 도구를 이용해 최상의 조건에서 유전적 질환을 치료할 수 있게 될 것"이라고 말했다.

이번 연구성과는 네이처 바이오테크놀로지(Nature Biotechnology, IF 31.864) 9일자 온라인판에 게재됐다.





 
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